Gene Dystrophin nằm trên nhiễm sắc thể X, là gene dài nhất ở người, gồm 79 exon, chịu trách nhiệm tổng hợp protein Dystrophin. Protein này có chức năng bảo vệ tế bào cơ, giữ cho màng sợi cơ đ
2/12
Gene Dystrophin nằm trên nhiễm sắc thể X, là gene dài nhất ở người, gồm 79 exon, chịu trách nhiệm tổng hợp protein Dystrophin. Protein này có chức năng bảo vệ tế bào cơ, giữ cho màng sợi cơ được vững chắc, không bị tổn hại. Đột biến lặn ở gene Dystrophin gây ra bệnh teo cơ Duchenne (Duchenne Muscular Dystrophy: DMD). Ở những bệnh nhân DMD, tế bào cơ vân thoái hóa và teo cơ dần theo thời gian và có thể dẫn đến tử vong.
Một trong số các đột biến gây teo cơ Duchenne là đột biến mất exon 50 trên gene Dystrophin và đột biến này có thể được điều trị bằng Eteplirsen. Eteplirsen (Exondys 51) là một liệu pháp RNA. Eteplirsen chứa trình tự DNA chuỗi đơn gọi là Antisense Oligonucleotide (ASO), có khả năng liên kết bổ sung với pre-mRNA ở exon 51 nhằm loại bỏ exon 51 này (Hình 2). Trong số các bệnh nhân DMD với các đột biến khác nhau, nghiên cứu cho thấy chỉ có khoảng 14% bệnh nhân DMD là có thể điều trị bằng Eteplirsen.
Dựa vào các thông tin và Hình 2, hãy cho biết:
a. Đối với bệnh nhân DMD do mất exon 50, nêu ít nhất 2 cơ chế có thể dẫn đến mất exon 50.
b. Đối với bệnh nhân DMD do mất exon 50, vìsao chỉmất exon50 mà có thể làmcho tếbào không tạo được protein Dystrophin?
c. Giải thích nguyên tắc hoạt động của thuốc Eteplirsen. Thuốc tác động vào giai đoạn nào trong quá trình điều hòa biểu hiện gene?
d. Thuốc Eteplirsen có thể điều trị bệnh nhân DMD nào sau đây? Giải thích.
- Bệnh nhân A được xác định do đột biến điểm làm xuất hiện codon kết thúc trong exon 51.
- Bệnh nhân B được xác định do đột biến mất exon 52.
- A.)Trao đổi chéo lệch (không đều) giữa 2 NST tương đồng → đột biến mất đoạn NST chứa exon 50. - Đứt gãy NST mất exon 50. - Trao đổi chéo giữa 2 NST không tương đồng → đột biến chuyển đoạn NST → đoạn NST chứa exon 50 gắn vào NST khác. - Di chuyển của yếu tố di động theo cơ chế cắt dán → mất exon 50 |
- B.) Mất exon 50 ( số nucleotide không chia hết cho 3) → khung đọc ở exon 51 bị lệch làm xuất hiện codon kết thúc sớm (Stop). - Chuỗi polypeptide ngắn lại quá nhiều → không ổn định nhanh chóng bị phân giải. - |
- C) .Thuốc Eteplirsen chứa ASO liên kết với exon 51 và kích hoạt sự cắt bỏ exon 51 (trong quá trình ghép nối – xử lý pre-mRNA của dystrophin) – điều hòa sau phiên mã. - mRNA trưởng thành mất thêm 1 exon 51 (số nucleotide không chia hết cho 3), khôi phục khung đọc của mRNA giữa exon 49-52 → dịch mã tạo protein ngắn hơn bình thường nhưng vẫn còn chức năng. - |
- D) .Bệnh nhân A không có thể sử dụng thuốc vì bệnh nhân này bị đột biến điểm làm xuất hiện codon kết thúc trong exon 51 (exon 50 vẫn còn) → Eteplirsen cắt bỏ exon 51, exon 50 không khớp exon 52 có thể lệch khung đọc → xuất hiện kết thúc sớm hoặc mất chức năng. - Bệnh nhân B có thể sử dụng thuốc vì bệnh nhân này bị đột biến mất exon 52, Eteplirsen cắt bỏ exon 51 có thể làm cho exon 50-53 khớp nhau tạo khung đọc bình thường. |